Si bien tanto los receptores cannabinoides CB1 como CB2 juegan un papel clave en el sistema endocannabinoide del cuerpo humano, el CB1 se expresa principalmente en el cerebro y el sistema nervioso central, mientras que CB2 se expresa principalmente en el sistema inmunológico.

¿Qué son los receptores CB1?

El CB1 (receptor de cannabinoides tipo 1) fue caracterizado en 1990 y es una proteína de 473 aminoácidos insertada en la membrana celular, con vital importancia en el sistema cannabinoide endógeno (SCE) del cuerpo humano.

Tetrahydrocannabinol (THC)
Tetrahydrocannabinol (THC)

Los CB1 es el principal objetivo del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal ingrediente embriagador del cannabis, del cual es un agonistao activador (imitando a los endocannabinoides producidos por el cuerpo) y al que debe unirse para que una persona sienta sus efectos.

Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el sistema nervioso central, donde regulan una amplia variedad de funciones cerebrales y esporádicamente en todo el cuerpo, incluida la piel.

El dolor, el estrés, el apetito, la energía, el metabolismo, la función cardiovascular, la recompensa y la motivación, la reproducción y el sueño son funciones que el ECS puede modular principalmente a través de la anandamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), los dos cannabinoides endógenos más destacados que se unen a los receptores CB1.

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Homeostasis

La homeostasis es un conjunto de fenómenos de autorregulación, conducentes al mantenimiento de una relativa constancia en la composición y las propiedades del medio interno de un organismo.

Cada función de nuestro cuerpo requiere equilibrio u homeostasis para funcionar a su máxima capacidad y es el ECS el encargado de ejecutarla a través de sus tres componentes principales, moléculas “mensajeras” llamadas cannabinoides, los receptores a los que se unen estas moléculas y las enzimas que las descomponen para que el cuerpo las sintetice.

Codificación del CB1

En los seres humanos, la proteína CB1 es codificada o producida por el gen CNR1 y cómo todas las demás proteínas, los “planos” de cómo construirlas residen en nuestro ADN.

Las ediciones o mutaciones aleatorias o heredadas en estos planos son extremadamente comunes. Entre el público en general, encontrará personas que portan diferentes versiones del CNR1, el modelo del receptor CB1.

Esto puede explicar, al menos parcialmente, algunas de las diferencias en las reacciones humanas a los compuestos del cannabis como el THC y el CBD.

El uso repetido de cannabis causa tolerancia a través de una disminución en la expresión de CB1 en todo el cerebro, pero incluso tan 48 horas de abstinencia del cannabis pueden volver a sensibilizar el sistema y devolver la expresión de las proteínas CB1 a un nivel que está a la par con los no consumidores de cannabis.

Estructura del CB1

CB1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) , un grupo grande y diverso de receptores de membrana celular.

También es el GPCR más ampliamente expresado en todo el sistema nervioso, que se encuentra en prácticamente todas las áreas del cerebro y prácticamente en todos los tipos de neuronas.

Los receptores CB1 atraviesan la membrana o pared de una célula con su lado activo de unión hacia afuera y son como una cerradura esperando su llave.

Tanto los endógenos como los fitocannabinoides (cannabinoides del exterior del cuerpo) encuentran receptores CB1 activos y los “desbloquean”.

Las proteínas G, ubicadas en el interior de la célula, se unen a la cola de un receptor CB1 y se liberan para enviar mensajes cuando el receptor CB1 es activado por una molécula agonista como el THC.

Los receptores CB1 también están presentes en el interior de las paredes celulares, pero los científicos aún no están seguros de si estos receptores están activos o simplemente esperando ser reciclados a la superficie de la célula.

Los datos estructurales recientes sobre los receptores CB1 revelan que pueden tener un bolsillo de unión especialmente adecuado para recibir señales del THC. Esto puede explicar por qué el THC es un agonista CB1 y por lo tanto, embriagador para los humanos.

Sistema endocannabinoide
Sistema endocannabinoide

¿Qué función cumplen los receptores CB1?

CB1 es el objetivo principal de endocannabinoides como el AEA y el 2-AG, cannabinoides que se conocen como “mensajeros retrógrados”, ya que flotan hacia atrás a través del espacio entre dos neuronas, en la dirección opuesta a otros neurotransmisores.

Después de que estas moléculas se unen al receptor CB1, las proteínas G se liberan de la cola intracelular del CB1, lo que activa una serie de otros procesos intracelulares.

Uno de los procesos intracelulares más importantes mediados por el CB1 es el impacto en la liberación de neurotransmisores.

El papel principal del receptor CB1 en el cerebro es regular la liberación de neurotransmisores como la serotonina, la dopamina y el glutamato.

Piense en el receptor CB1 como un guardia de cruce de neurotransmisores, lo que les permite administrar un cruce de peatones a intervalos controlados. La actividad en el CB1 esencialmente reduce la probabilidad de que una neurona libere sus neurotransmisores.

¿Cuáles son los efectos de los cannabinoides en el receptor CB1?

La razón por la que el cannabis tiene un impacto tan notable en tu cuerpo es porque los cannabinoides que produce activan los receptores tanto los recetores CB1 como CB2.

Es por eso que algunas personas se refieren informalmente a los receptores de cannabinoides como receptores de cannabis.

Cuando consumes cannabis, los cannabinoides de la planta interactúan con los receptores cannabinoides de tu cuerpo, lo que activa cualquier función que desempeñen estos receptores.

1. Bienestar

El receptor CB1 ayudar a regular y controlar los circuitos límbicos y de recompensa del cerebro, influyendo en la transmisión de la dopamina cuando lo activa el THC.

2. Alivio del dolor

El principal punto de mitigación del dolor de CB1 se encuentra en el mesencéfalo, donde se encuentra la “sede” del dolor. Tanto los cannabinoides como los opioides alivian el dolor a través de esta vía descendente .

Esta es la razón por la que el THC es un analgésico más eficaz que el CBD, ya que este no activa los receptores CB1 y por lo tanto, es menos efectivo para aliviar el dolor, aunque sin embargo, es un antiinflamatorio muy eficaz.

3. Sedación

La sedación y afección motora provocados por la señalización endocannabinoide probablemente estén mediados por los receptores CB1 en los ganglios basales, donde el cerebro coordina el movimiento.

4. Taquicardia

Los receptores CB1 son prominentes en áreas del sistema nervioso autónomo, incluida la médula, que es responsable de funciones vitales involuntarias como la respiración y la frecuencia cardíaca.

Los receptores CB1 abundan en el bulbo raquídeo, donde la punta de la médula espinal se conecta con el cerebro y donde se controlan las funciones vitales involuntarias del cuerpo.

5. Apetito

Como parte del sistema endocannabinoide, los receptores CB1, especialmente en el hipotálamo, juegan un papel importante tanto en el impulso de comer “energético” o basado en la supervivencia, como en el impulso “hedónico”, o de comer por placer.

El artículo continúa enseguida…

¿El CBD se une a los receptores CB1?

Dentro del sistema endocannabinoide de tu cuerpo, no existen receptores de CBD específicos. Más bien, los cannabinoides se unen a los receptores CB1 y CB2, donde actúan como agonistas, imitando a los endocannabinoides producidos por el cuerpo o como antagonistas, bloqueando los receptores y limitando su actividad.

El THC es un agonista y el CBD es un antagonista, bloqueando los receptores de cannabinoides en lugar de activarlos, por lo que se cree que el CBD contrarresta algunos de los efectos producidos por el THC.

Estructura de los receptores CB1 y CB2
Estructura de los receptores CB1 y CB2

¿Qué son los receptores CB2?

El CB2 (receptor de cannabinoides tipo 2) fue caracterizado en 1993 y es un proteína de 360 aminoácidos que presenta una distribución mucho más limitada que el CB1, encontrándose casi en exclusividad en el sistema inmune.

Los receptores CB2 se encuentran principalmente tanto a nivel de tejidos (bazo, timo y nódulos linfáticos) como de células (linfocitos T y B, monocitos, macrófagos, y neutrófilos). Los CB2 son por tanto son los responsables de la acción inmunosupresora de la marihuana.

A diferencia del CB1, el receptor CB2 no se encuentra normalmente en las neuronas, excepto en el tronco encefálico y el hipocampo.

Sin embargo, las células cerebrales no neuronales llamadas microglia parecen expresar receptores CB2 en respuesta a la inflamación y la lesión.

¿Existen receptores CB2 en el cerebro?

Los receptores CB1 son mucho más comunes en el cerebro que los receptores CB2, que se expresan principalmente en las células inmunes que viajan por todo el cuerpo.

Sin embargo, un estudio de 2015 encontró que los receptores CB2 y sus genes están ubicados en neuronas que contienen dopamina en el área tegmental ventral, un área del cerebro que está involucrada en la recompensa y la adicción a las drogas.

Este estudio reveló que los receptores CB2 pueden desempeñar una función más importante en las actividades relacionadas con el cerebro de lo que se conocía anteriormente.

Estructura de los CB2

Tanto CB2 como CB1 son receptores acoplados a proteína g (GPCR) , un grupo grande y diverso de receptores de la membrana celular, que se conectan y activan las proteínas mensajeras intracelulares de la familia Gi/Go.

Los receptores CB2 atraviesan la membrana celular o “pared” con su lado de unión activa hacia afuera. Al igual que un cerrojo, los receptores CB2 actúan como una cerradura esperando su llave y son “desbloqueados” por los endocannabinoides y los fitocannabinoides.

Las proteínas G, ubicadas en el interior de la célula, se unen a la cola de un receptor CB2 y luego se liberan para enviar mensajes cuando el receptor CB2 es activado por un cannabinoide u otro agonista (una molécula “activadora”).

En los seres humanos, la proteína CB2 está codificada o producida por el gen CNR2  y como todas las demás proteínas que produce nuestro cuerpo, los “planos” de cómo construirlas residen en nuestro ADN.

Los científicos han descubierto varias versiones diferentes o mutaciones en el gen CNR2 (el modelo del receptor CB2) en humanos, lo que podría explicar, al menos parcialmente, algunas de las diferencias en las reacciones humanas a los compuestos del cannabis como el CBD y el tetrahidrocannabinol (THC).

¿Qué función cumple el receptor CB2?

CB2 es un objetivo fuerte del 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y más débilmente, de la anandamida (AEA), los dos cannabinoides endógenos más destacados y mejor investigados.

Después de ser liberadas de un receptor CB2, las proteínas g activan una serie de otras proteínas y procesos intracelulares, incluidos los asociados con la regulación inmunitaria.

La actividad en el CB2 es como un interruptor celular, que activa los procesos intracelulares que promueven la homeostasis, principalmente regulando la inflamación, así como la supervivencia y proliferación celular.

Activación del CB2

Los receptores CB2 solo están presentes en el cerebro cuando hay inflamación o lesión.

Cuando ocurre una inflamación, la actividad de CB2 inhibe las vías de señalización inflamatorias, devolviendo las cosas a un estado normal no inflamatorio o un estado de homeostasis.

Los cannabinoides pueden tener efectos antiinflamatorios cuando activan el ECS al unirse a los receptores CB2. Cuando los opioides crónicos causan respuestas proinflamatorias, la activación de CB2 también puede inhibir estas respuestas.

La disminución de la tolerancia a los opioides es una herramienta valiosa para proteger a las personas de una sobredosis. La activación de CB2 podría desempeñar un papel valioso en el tratamiento de la dependencia y la tolerancia a los opioides.

La activación de CB2 también puede desempeñar un papel en la minimización de los síntomas del accidente cerebrovascular.

Debido a que la inflamación representa una gran parte del daño neuronal causado por los accidentes cerebrovasculares, la activación de CB2 puede tener un efecto neuroprotector en las posibles víctimas de accidentes cerebrovasculares.

Una mutación del gen CB2 también puede estar involucrada en algunas formas de osteoporosis y otras enfermedades autoinmunes .

Aunque generalmente se ha descubierto que la activación de CB2 promueve la salud ósea al corregir los desequilibrios en el sistema inmunológico, estudios recientes han encontrado que los pacientes con esta mutación del gen CB2 mostraban respuestas inmunes reducidas que podrían ponerlos en riesgo de un trastorno autoinmune.

Otros receptores cannabinoides

Además de activar los receptores CB1 y CB2, los cannabinoides van actuar sobre otros receptores de membrana entre los que podemos destacar el receptor huérfano GPR55, el receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1) y los receptores proliferadores de peroxixomas (PPAR) α y γ (2).

1. GPR55

El receptor huérfano GPR55, aislado y clonado por primera vez en 1999, es una proteína de 319 aminoácidos perteneciente a la familia de receptores acoplados a proteínas G. Es todavía conocido como uno  de los receptores huérfanos, a pesar de que estudios recientes postulan al  lisofosfatidilinositol (LPI) como su ligando endógeno.

El GPR55 se localiza tanto en el sistema nervioso central como en tejidos periféricos, principalmente en las glándulas adrenales, bazo, hígado, tracto gastrointestinal, y a nivel óseo y vascular.

Está implicado en numerosas funciones fisiológicas, entre las que podemos destacar el control del dolor. Se encuentra  además expresado por diversas células cancerígenas, participando en procesos de  angiogénesis y proliferación e invasión tumoral.

Tanto el THC y el CBD son capaces de unirse a este receptor, mientras que el THC y algunos de sus análogos sintéticos como el CP55940, activan estos receptores, el cannabidiol se
comporta como antagonista de los mismos.

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2. TRPV1

El receptor de potencial transitorio V1 o TRPV1 es una proteína de 6 dominios transmembrana, miembro de la superfamilia de canales iónicos de receptores de potencial transitorio, localizado a nivel del sistema nervioso e implicado en el control y la percepción del dolor.

Este receptor puede ser activado por diversos estímulos como son temperaturas superiores a 43°C, moléculas como la capsaicina y mediadores lipídicos entre los que se e encuentran algunos cannabinoides, como el cannabidiol y el cannabigerol.

3. PPRA

Los receptores activadores de la proliferación de peroxixomas (PPRA) son una familia
de receptores nucleares que presenta tres isoformas: α, δ y γ.

Juegan un papel esencial en múltiples funciones fisiológicas como la regulación del metabolismo lipídico, la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la inflamación.

Los ligandos de estos receptores son moléculas lipídicas entre las que se encuentran algunos cannabinoides, entre los que podemos destacar endocannabinoides como la AEA, el 2-AG y la oleoananamida y fitocannabinoides como el THC y el CBD.

 

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