La implicación del sistema cannabinoide endógeno en múltiples funciones fisiológicas básicas del organismo convierte a los cannabinoides en prometedores candidatos para el tratamiento de numerosas patologías, destacando las enfermedades neurodegenerativas, trastornos metabólicos, diabetes y cáncer.

Hay que destacar que mientras que el potencial terapéutico que presentan estos compuestos en enfermedades como esclerosis múltiple, dolor, emesis, cáncer o su aplicación como estimulantes del apetito está ampliamente reconocido.

De hecho existen formulaciones a base de cannabinoides comercializadas con estas indicaciones; su aplicación terapéutica en otras enfermedades como diabetes, glaucoma, Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos presenta más controversia.

Estimulación del apetito y tratamiento de la obesidad

El cannabis es conocido por ser un potente estimulante del apetito, incrementando principalmente la ingesta de alimentos ricos en grasa.

Este fenómeno está regulado por el SCE y se debe a la activación de receptores CB1 a nivel hipotalámico. Además de la estimulación del apetito, la activación de estos receptores en el tracto digestivo, sobre todo a nivel hepático, aumenta la lipogénesis, y por tanto la síntesis en nuevos ácidos grasos y la ganancia de peso.

De esta manera agonistas CB1 como el THC o sus análogos tienen aplicación en situaciones que requieren una ganancia de peso como el síndrome de desgaste asociado a SIDA o a cáncer, existiendo formulaciones a base de cannabinoides comercializadas para este fin.

Por el contrario, antagonistas CB1 como el Rimonabant disminuyen el apetito y tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad, un compuesto que ya fue aprobado y comercializado con este fin, pero que fue retirado debido a los efectos secundarios de carácter psiquiátrico que ocasionaba.

Sistema endocannabinoide
Sistema endocannabinoide

Emesis

Los cannabinoides presentan un importante efecto antiemético siendo capaces de prevenir las náuseas y vómitos asociados a muchos fármacos. El mecanismo por el que ejercen este efecto no está del todo esclarecido.

La activación de receptores CB1 en el tracto solitario parece ser la responsable, aunque los receptores TPRV1 también estarían implicados, lo que explicaría por qué cannabinoides que no actúan sobre los receptores CB1, como el CBD,  presentan propiedades antieméticas.

El THC y su análogo sintético Nabilona presentan acción antiemética, estando aprobado su uso en la prevención de las náuseas y vómitos inducidos por agentes quimioterápicos.

Enfermedades neurológicas

El poder antioxidante y neuroprotector que presentan numerosos cannabinoides los convierte en potenciales candidatos terapéuticos de enfermedades neurológicas y neurodegenerativas tales como alzheimer, parkinson, esclerosis múltiple o epilepsia.

1. Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, de origen autoinmune, que se manifiesta con rigidez muscular, espasticidad, temblor, fatiga y dolor.

Los cannabinoides presentan una importante aplicación en el tratamiento de esta enfermedad al ser capaces de mejorar el dolor neuropático y la espasticidad que la caracteriza.

El mecanismo por el que se ejercen estos efectos parece implicar a los receptores específicos de cannabinoides, sobre todo a los receptores CB1, pues agonistas de estos receptores han demostrado reducir la rigidez de las extremidades y mejorar la función motora, mientras que antagonistas de los mismos evitan estos efectos.

Entre los cannabinoides que presentan estas propiedades hay que destacar al THC, que de hecho está aprobado y comercializado en combinación con el CBD con este fin.

Estudios recientes han demostrado, además, que la aplicación de los cannabinoides en esta enfermedad va más allá que un mero control de la sintomatología, pues debido a sus propiedades neuroprotectoras son capaces de frenar la degeneración neuronal que se produce y por tanto la progresión de la enfermedad.

2. Epilepsia

Debido a sus propiedades anticonvulsivantes muchos cannabinoides, como el CBD, pueden presentar utilidad en el tratamiento de la epilepsia.

El mecanismo por el cual estos cannabinoides ejercen acción anticonvulsivante es la reducción de las concentraciones plasmáticas de calcio y el antagonismo CB1.

3. Alzheimer

El alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por depósitos de β-amiloide y deficiencia de acetilcolina, en la que se produce pérdida neuronal y deficiencia cognitiva.

Aunque el potencial de los cannabinoides en esta patología no está del todo esclarecido, algunos cannabinoides como el THC parecen presentar utilidad en esta enfermedad al aumentar la disponibilidad de acetilcolina y reducir la acumulación de β-amiloide.

4. Parkinson

El parkinson es una patología neurodegenerativa en la que se produce una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra. El potencial terapéutico de los cannabinoides en esta enfermedad presenta más controversia.

Mientras hay estudios que indican que son capaces de mejorar los síntomas del parkinson al incrementar la trasmisión dopaminérgica, otros indican que carecen de efecto. Lo que sí está más esclarecido es su capacidad para revertir la discinesia producida por Levodopa.

Cáncer

Los cannabinoides se están empleando satisfactoriamente en el tratamiento de los efectos adversos asociados al cáncer y los tratamientos antitumorales tales como náuseas, vómitos, falta de apetito, pérdida de peso y dolor.

El Dronabinol (THC sintético) y la Nabilona están comercializados para combatir y prevenir las náuseas y vómitos asociados a quimioterapia y radioterapia.

Pero, con independencia de este uso paliativo en la terapia anticancerosa, algunos cannabinoides como el THC, CBD, CBG,CBC, CBDA y Δ8-THC, han demostrado tener un efecto antitumoral per-se, al inhibir el crecimiento descontrolado de las células tumorales (por inducción de apoptosis e inhibición de la proliferación celular) e impedir la angiogénesis y metástasis tumoral disminuyendo e inhibiendo la adhesión e invasión de las células tumorales.

Biosíntesis de los cannabinoides
Biosíntesis de los cannabinoides

Estos efectos se han observado en muchos tipos de cáncer como pulmón, mama, próstata, colón, hígado, piel, glioblastomas, leucemias y linfomas.

En cuanto a los mecanismos responsables de la acción antitumoral no están del todo esclarecidos, aunque parecen implicados tanto receptores específicos para cannabinoides (CB1 y CB2) como receptores independientes como el receptor TPRV1.

Por otro lado, en algunos estudios realizados con THC se ha observado un efecto bifásico sobre las células tumorales, de manera que a baja concentración incrementa la proliferación tumoral y a concentraciones más elevadas la inhibe.

Este efecto positivo sobre la proliferación celular parece deberse a la activación de receptores CB2 que disminuiría la respuesta inmunitaria frente al tumor favoreciendo su crecimiento.

Por lo tanto, aunque por ahora los resultados son prometedores, son todavía muchos los estudios necesarios para definir con claridad el uso de los cannabinoides en el tratamiento del cáncer.

Analgesia

Los cannabinoides son capaces de disminuir la reactividad al dolor y presentan una importante actividad analgésica frente al dolor crónico, neuropático y antiinflamatorio.

Los receptores CB1, que son altamente expresados en nociceptores aferentes primarios y los CB2, que modulan la liberación de citocinas pro-inflamataorias como la IL-6, IL-1 y el TNFα, son los responsables de la actividad analgésica de los cannabinoides.

Diabetes y complicaciones diabéticas

Situaciones de inflamación y estrés oxidativo juegan un importante papel en el desarrollo de la diabetes y por tanto también aquellos sistemas que se encargan de su control, entre los que está el SCE.

Por un lado la activación de receptores CB1 provoca un incremento en la respuesta inflamatoria y la generación de especies altamente oxidantes como son los radicales ROS, contribuyendo al desarrollo de diabetes y complicaciones diabéticas.

La estimulación de receptores CB2 por el contrario las atenúa, de esta manera antagonistas CB1 y agonistas CB2 presentarían utilidad terapéutica en esta enfermedad.

El CBD, por ejemplo, al presentar propiedades antiinflamatorias y antioxidantes ha demostrado ejercer un efecto beneficioso frente a diversas situaciones patológicas derivadas de la diabetes como puede ser la retinopatía diabética y las complicaciones cardiacas.

Asma

Algunos cannabinoides como el THC y el Δ8-THC han demostrado tener un efecto broncodilatador y por tanto un potencial terapéutico en enfermedades respiratorias como el asma .

Tetrahydrocannabinol (THC)
Tetrahydrocannabinol (THC)

Artritis reumatoide

La artritis reumatoide es una enfermedad crónica de origen autoinmune caracterizada por inflamación y deformación de las articulaciones frente a la que algunos cannabinoides como el CBD, debido a sus propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras, han demostrado cierta eficacia.

Depresión y ansiedad

El cannabis ha demostrado tener efectos beneficiosos en determinados trastornos psíquicos como trastornos bipolares, manía, ansiedad o depresión.

El CBD presenta propiedades antidepresivas y ansiolíticas. Aunque aún no se conocen bien los mecanismos moleculares responsables de estas acciones, parece ser que son los receptores 5-HT1A los implicados en el efecto ansiolítico.

Glaucoma

La presencia en el ojo de receptores por los que tienen afinidad los cannabinoides, como los CB1, CB2 y los receptores vaniloides, pone de manifiesto la posible utilidad terapéutica de estos compuestos en el tratamiento de patologías oculares entre las que se encuentra el glaucoma, que se caracteriza por un incremento de la presión intraocular (PIO) y que puede desembocar en ceguera si no se trata.

Diversos cannabinoides como el THC y el CBN han demostrado ser capaces de disminuir la PIO. El CBD sin embargo ha resultado inactivo.

El mecanismo por el que ejercen este efecto hipotensor no está muy esclarecido, pero parece ser que envuelve a los receptores CB1; pues antagonistas CB1 pero no antagonistas CB2 lo revierten.

En esta patología se ha observado también un aumento de apoptosis de células ganglionares debido al estrés oxidativo generado.

Los cannabinoides han demostrado ejercer también un efecto neuroprotector a
este nivel.

A pesar del potencial terapéutico que presentan los cannabinoides en esta enfermedad, la aparición de efectos adversos como hipotensión sistémica o efectos psicoactivos dificultan su empleo.

El uso de cannabinoides no psicoactivos o formulaciones tópicas supondrían una buena estrategia.

Este artículo es un extracto del estudio «Cannabinoides: una prometedora herramienta para el desarrollo de nuevas terapias» por Fraguas Sánchez, Ana & Fernández-Carballido, Ana & Torres-Suarez, Ana. (2014). Anales de la Real Academia de Farmacia.

 

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